Toll样受体(Toll-like receptors，缩写TLR，或译为铎样受体)，这个名称是来自于1985年在黑腹果蝇体内发现的铎基因。"铎"来自于的德文的"toll"。1985年Nusslein-Volhard确认在黑腹果蝇体内发现的"Toll"基因决定着果蝇的背腹侧分化，1988年，Hashimoto等人发现Toll基因编码一种跨膜蛋白，并解析了结构。1991年，Gay等人发现，Toll蛋白在细胞膜内的蛋白结构上与哺乳动物中一种天然免疫功能分子--白细胞介素1 受体(IL-1R)具有同源性。提示了Toll可能和免疫有关。1996年，Jules A. Hoffmann等人发现Toll在果蝇对真菌感染的免疫中起着重要作用，从而确立了Toll的免疫学意义。
图1 人TLR7与UNC93B1复合物的低温电镜结构图（引自PDB数据库）
2.TLR家族介绍
在脊椎动物(包括鱼类、两栖类、 哺乳类、鸟类、爬虫类)以及无脊椎动物(如昆虫果蝇已被广泛研究)发现有Toll样受体。在细菌和植物以及更高的生物界中也发现有Toll样受体。Toll样受体是最古老最保守的免疫系统的组成部分，也被称作原始模式识别受体，因为它们在免疫系统的其他部分之前演变, 尤其是在后天免疫系统之前。在哺乳动物及人类中已经发现的人TLRs家族成员至少有12个。其中了解比较清楚的有TLR2，TLR4，TLR5和TLR9。TLR11仅存在于小鼠中。
3.TLR家族结构特点
TLR家族成员以胞内区高度进化保守的TIR结构域（Toll/IL-1R domin）为特征，可通过胞外区的亮氨酸重复序列（leucine-rich repeat, LRR）功能区识别各种病原体相关分子模式（pathogen associated molecular pattern, PAMP）引发机体免疫应答。属于跨膜蛋白，据报道TLR1，2，4，5，10，11定位在细胞膜上，TLR3，7，8，9定位在内涵体上。识别的配体类型有细胞脂肽、脂磷壁酸、酵母多糖、LPS、鞭毛蛋白、病毒ssRNA、profilin和profilin样蛋白。TLR识别配体后由MyD88, Mal, TRIF, TRAM等含TIR的接头蛋白介导，通过MyD88依赖途径或MyD88非依赖途径进行信号转导，不同的接头蛋白决定了不同TLR的信号转导途径。
图2 TLR家族识别的配体类型 （引自网络）
4.已经报道的不同TLR敲除小鼠的表型：表1：文献报道的TLR敲除小鼠表型
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中文名称 |
表型 |
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TLR1敲除小鼠 |
肽聚糖刺激后巨噬细胞分泌的IL-6含量降低。 |
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TLR2敲除小鼠 |
对细菌和病毒的感染，免疫反应出现异常。 |
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TLR4敲除小鼠 |
对LPS刺激的免疫反应降低。 |
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TLR5敲除小鼠 |
对纯化的鞭毛蛋白不产生免疫反应，对鼠伤寒沙门氏菌有抗性。 |
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TLR6敲除小鼠 |
巨噬细胞功能异常。 |
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TLR7敲除小鼠 |
对疱疹性口炎病毒敏感性降低。 |
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TLR9敲除小鼠 |
对于含CpG基序的寡脱氧核苷酸刺激，巨噬细胞不产生肿瘤坏死因子(TNF)α。 |
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TLR12敲除小鼠 |
泌尿致病菌感染肾脏组织的敏感性增加。 |
5.国家人类疾病动物模型资源库现有的TLR家族敲除小鼠类型：
表2：国家人类疾病动物模型资源库TLR家族敲除小鼠的种类
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中文名称 |
英文名称 |
CSTR编号 |
状态 |
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TLR3敲除小鼠 |
C57BL/6J-TLR3em9/ILAS |
CSTR:16397.09.0G01001266 |
活体 |
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TLR4敲除小鼠 |
C57BL/6J-TLR4em9/ILAS |
CSTR:16397.09.0G01000161 |
活体 |
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TLR5敲除小鼠 |
C57BL/6J-TLR5em9/ILAS |
CSTR:16397.09.0G01001267 |
活体 |
|
TLR6敲除小鼠 |
C57BL/6J-TLR6em9/ILAS |
CSTR:16397.09.0G01001268 |
活体 |
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TLR7敲除小鼠 |
C57BL/6J-TLR7em9/ILAS |
CSTR:16397.09.0G01001269 |
活体 |
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TLR8敲除小鼠 |
C57BL/6J-TLR8em9/ILAS |
CSTR:16397.09.0G01001270 |
活体 |
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TLR9敲除小鼠 |
C57BL/6J-TLR9em9/ILAS |
CSTR:16397.09.0G01001271 |
活体 |
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TLR11敲除小鼠 |
C57BL/6J-TLR11em9/ILAS |
CSTR:16397.09.0G01001272 |
活体 |
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参考文献：
1.Kathryn R Michels , Nicholas W Lukacs , Wendy Fonseca , TLR Activation and Allergic Disease: Early Life Microbiome and Treatment, Curr Allergy Asthma Rep, 2018 Sep 26;18(11):612.Lehn K Weaver , Danielle Minichino , Chhanda Biswas , Niansheng Chu , Jung-Jin Lee , Kyle Bittinger , Sabrin Albeituni , Kim E Nichols , Edward M Behrens ;Microbiota-dependent signals are required to sustain TLR-mediated immune responses, JCI Insight. 2019 Jan 10;4(1):e124370. doi: 10.1172/jci.insight.124370.
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